O Centro de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) dos Estados Unidos concluiu através de um estudo que o vírus Zika pode causar microcefalia e lesões cerebrais fetais graves. O artigo ‘Zika Vírus e defeitos congénitos - Revendo a evidência de causalidade’ foi publicado na quarta-feira (13) no ‘New England Journal of Medicine’.
Entretanto, no relatório é citado que nem todas as gestantes que foram infectadas pelo vírus tiveram bebês com microcefalia, o que desencadearia outra pesquisa para saber quais os outros elementos que podem provocar a doença.
Veja o artigo (traduzido) na íntegra:
Zika Vírus e defeitos congénitos - Revendo a evidência de causalidade
O vírus Zika se espalhou rapidamente nas Américas desde a sua primeira identificação no Brasil em 2015. A infecção precoce do vírus pré-natal Zika tem sido associada à gravidez e parto resultados adversos, principalmente microcefalia e outras anomalias cerebrais graves.
Para determinar se a infecção pelo vírus Zika durante a gravidez faz com que esses resultados adversos, avaliou os dados disponíveis a partir de critérios que têm sido propostos para a avaliação do potencial teratógeno. Com base nesta análise, podemos concluir que existe uma relação causal entre a infecção pré-natal Zika vírus e microcefalia e outras anomalias cerebrais graves. A prova de que foi usado para apoiar esta relação causal incluídos infecção pelo vírus Zika, por vezes durante o desenvolvimento pré-natal que eram consistentes com os observados defeitos. Um fenótipo raro específico que envolva microcefalia e anomalias cerebrais associadas em fetos ou recém-nascidos com infecção pelo vírus Zika congênita presumido ou confirmado; e dados que suportam fortemente plausibilidade biológica, incluindo a identificação do vírus Zika no tecido cerebral de fetos e recém-nascidos afetados. Dado o reconhecimento dessa relação causal, precisamos intensificar nossos esforços para a prevenção de efeitos adversos causados por infecção congênita vírus Zika. No entanto, muitas questões que são fundamentais para os nossos esforços de prevenção permanecem, incluindo o espectro de defeitos causados por infecção pré-natal do vírus Zika, o grau de riscos relativos e absolutos de resultados adversos entre os fetos cujas mães foram infectadas em momentos diferentes durante a gravidez, e os fatores que pode afetar o risco de gravidez ou do nascimento resultados adversos de uma mulher. Abordar estas questões irão melhorar a nossa capacidade de reduzir a carga dos efeitos da infecção pelo vírus Zika durante a gravidez.
Potencial relação entre a infecção ZIKA VÍRUS e defeitos de nascimento
Desde a identificação do vírus Zika no Brasil no início de 2015, o vírus se espalhou rapidamente por todas as Américas (www.cdc.gov/zika/geo/active-countries.html). Um aumento no número de crianças com microcefalia no Brasil foi observado pela primeira vez em setembro de 2015, após o reconhecimento da transmissão do vírus Zika no país no início do ano; este foi seguido pelo reconhecimento de um aumento semelhante na Polinésia Francesa, após um surto lá em 2013 e 2.014. Apesar de evidências de que suporta a ligação entre a infecção pelo vírus Zika e microcefalia, a maioria dos especialistas têm tido o cuidado de não afirmar que a infecção pelo vírus Zika é causalmente relacionados a estes outcomes. Adverso esta abordagem cautelosa em relação atribuindo vírus Zika como causa de defeitos de nascimento não é surpreendente, dado que a última vez que um patógeno infeccioso (vírus da rubéola) causou uma epidemia de defeitos congênitos foi mais do que 50 anos atrás, não flavivírus já foi demonstrado definitivamente para causar defeitos de nascimento nos seres humano. Há relatos de gravidez ou do nascimento resultados adversos foram observados durante os surtos anteriores de doença do vírus Zika no Pacífico Islands.
Com base nas evidências disponíveis, a resposta de saúde pública ao surto da doença do vírus Zika avançou, com a distribuição de mensagens de saúde sobre a importância da prevenção do mosquito mordida, recomendações das autoridades de saúde pública em alguns dos mais afetados países para adiar a gravidez, e alertas de que as mulheres grávidas evitar viajar para áreas com transmissão. O vírus Zika ativa, no entanto, as comunicações a respeito de vírus Zika ter sido um desafio: uma pesquisa recente mostrou baixos níveis de conhecimento e preocupação com vírus de Zika nos Estados Unidos. O reconhecimento do vírus Zika como causa de microcefalia e outras anomalias cerebrais graves permitiria a comunicação mais direta, o que poderia levar a uma melhor compreensão e adesão às recomendações de saúde pública. Portanto, é necessária uma revisão das evidências ligando infecção pelo vírus Zika e gravidez e nascimento resultados adversos.
Como é tipicamente o caso em epidemiologia e medicina, não "smoking gun" (uma única peça definitiva de provas que confirmem vírus Zika como causa de defeitos congênitos) deveria ter sido antecipado. Em vez disso, seria de esperar que a determinação de uma relação causal a emergir a partir de várias linhas de evidência, cada uma das quais sugere, mas não sobre a sua própria provar, que a infecção de vírus pré-natal Zika pode causar efeitos adversos. Duas abordagens foram usadas para identificar potenciais teratógenos (exposições a uma mãe durante a gravidez que têm um efeito prejudicial no seu embrião ou feto). Em primeiro lugar, a identificação de uma combinação de uma exposição rara e um defeito raro (por vezes referido como a abordagem astuto clínico), e em segundo lugar, o uso de dados epidemiológicos para confirmar uma associação. Muitos teratogens foram inicialmente identificados por meio da abordagem defeito de exposição de rara raras, incluindo o vírus da rubéola, que foi identificado após um oftalmologista notou uma forma característica de catarata em crianças cujas mães tiveram rubéola durante a gravidez, e uso pesado de álcool, que foi identificado como um teratogênico após o reconhecimento de um padrão característico de malformações que ficou conhecido como o síndrome alcoólica fetal em contraste, alguns teratógenos foram identificados com base em estudos epidemiológicos (por exemplo, o ácido valpróico foi identificado como um teratogênico depois de um caso- estudo de controle mostrou um odds ratio de 20 para a associação de espinha bífida com o uso desta droga durante o primeiro trimestre de gravidez) .
CRITÉRIOS de Shepard
Em 1994, Thomas Shepard, um pioneiro no campo da teratologia, propôs um conjunto de sete critérios para a "prova" de teratogenicidade humana.
Critérios de Shepard para a prova de teratogenicidade em seres humanos como aplicado na relação entre infecção pelo vírus Zika e microcefalia e outro cérebro anomalias.
Estes critérios foram uma amálgama de critérios desenvolvidos por outros teratologistas e guiadas por métodos que foram usados para identificar teratógenos anterior. Estes critérios foram utilizados para orientar as discussões sobre a causalidade em litigation30 relacionadas com a teratologia e avaliar outras teratógenas. Usamos critério de Shepard como uma estrutura para avaliar se as evidências atualmente disponíveis apoia a hipótese de que a infecção pelo vírus pré-natal Zika é uma causa de microcefalia e outras anomalias do cérebro.
De acordo com estes critérios, a causalidade é estabelecida quando ambos os critérios 1, 3 e 4 (raro abordagem defeito exposição-raro) ou os critérios 1, 2 e 3 (abordagem epidemiológica) estiverem satisfeitas. O primeiro critério estabelece que uma exposição comprovada a um agente deve ocorrer em um momento crítico durante o desenvolvimento pré-natal. A microcefalia e outras anomalias cerebrais graves que têm sido observados em muitas crianças são consistentes com uma infecção que ocorre no primeiro ou no início do segundo trimestre de gravidez. Vários relatos de casos e estudos têm mostrado que as mulheres que tiveram fetos ou recém-nascidos com anomalias cerebrais congênitas que se acreditava, com base nos sintomas da mãe ou a confirmação laboratorial, para ser devido à infecção pelo vírus Zika foram infectados no primeiro ou no início do segundo trimestre de gravidez, como determinado quer de acordo com o calendário dos sintomas ou de acordo com o tempo de viagem para uma área onde o vírus Zika é uma análise do tempo de transmissão do vírus Zika confirmada laboratorialmente em alguns estados no Brasil e de o aumento nos casos de microcefalia identificado o primeiro trimestre como o período de tempo crítico para infecção. Infecções por vírus que ocorrem mais tarde na gravidez foram associados com crescimento pobre intrauterino, morte fetal, ou em algumas gravidezes, defeitos na imagem pré-natal que têm ainda não foi confirmado após o nascimento.
Concluímos que primeiro critério de Shepard foi cumprida.
Segundo critério de Shepard exige que dois estudos epidemiológicos de alta qualidade apoiar a associação. Embora os dados ecológicos não necessariamente se qualificar como um estudo epidemiológico, os dados para o Brasil acerca da associação temporal e geográfica entre a infecção pelo vírus Zika e o aparecimento posterior de crianças com microcefalia congênita são possíveis. Dois estudos epidemiológicos também fornecem um estudo realizado durante o surto no Brasil, gestantes que tiveram um início de erupção nos últimos cinco dias foram testadas para o RNA do vírus Zika. Entre as 72 mulheres que tiveram testes positivos, 42 foram submetidos a ultrassonografia pré-natal e anomalias fetais foram observadas em 12 (29%); nenhuma das 16 mulheres com testes negativos tinham anormalidades fetais. As alterações que foram observados na ultrassonografia variou muito, e algumas descobertas carecia de confirmação pós-natal porque as gestações eram contínuas.
Uma análise retrospectiva após a 2013-2014 surto do vírus Zika na Polinésia Francesa identificados oito casos de microcefalia; os autores sorológicos e dados estatísticos e modelagem matemática utilizados para estimar que 1% dos fetos e recém-nascidos que nasceram de mães que tinham sido infectadas com o vírus da Zika no primeiro trimestre teve microcefalia - uma prevalência que foi de aproximadamente 50 vezes maior do que o Estima prevalência de linha de base. No entanto, esta estimativa foi baseada em pequenos números, intervalos de confiança foram de largura, e o risco de outros resultados adversos (por exemplo, outras anomalias cerebrais) não foi avaliada. Embora esses estudos forneçam evidências importantes em apoio de uma relação causal entre o vírus Zika e microcefalia e outras anomalias cerebrais, ambos têm limitações como observado por seus autores, tais como a falta de controle para fatores de confusão e um número relativamente pequeno de casos, e, portanto, eles não atendem os critérios rigorosos estabelecidos pela Shepard.
Assim, podemos concluir que o segundo critério de Shepard ainda não foi satisfeita.
O terceiro critério, delineação cuidadosa de casos clínicos com a descoberta de um defeito ou uma síndrome específica, parece ser cumprido. Teratógenos anteriores causaram defeitos de nascimento específica ou síndromes em vez de uma ampla gama de defects.33 nascimento Muitos fetos e recém-nascidos com infecção pelo vírus Zika congênita presume tiveram um padrão típico, incluindo microcefalia severa, calcificações intracranianas, e outras anomalias cerebrais, por vezes acompanhada de achados olho, pele redundante couro cabeludo, artrogripose, e pé torto; tais descobertas levaram os autores a usar o termo "síndrome Zika congênita”. Com base nos dados clínicos de um número limitado de casos, algumas crianças com infecção pelo vírus Zika congênita presume ter tido características que eram consistentes com o cérebro fetal sequência de interrupção, 24 um fenótipo que envolve o cérebro que é caracterizado por severa microcefalia, suturas cranianas sobrepostos, osso occipital proeminente, pele do couro cabeludo redundante, e prejuízo neurológico considerável por exemplo, 11 de 35 bebés (31%) com microcefalia cuja casos foram registrados em um registro do Ministério da Saúde do Brasil tinha a pele excessiva e redundante couro cabeludo, de 20 a conclusão de que não é normalmente visto em outras formas de microcefalia. Estes achados sugerem uma interrupção do crescimento cerebral, mas não no da pele do couro cabeludo, depois de uma lesão (por exemplo, infecção virai, hipertermia, ou perturbações vasculares), que ocorreu após a formação inicial de estruturas cerebrais, seguido pelo colapso parcial do crânio. A sequência de perturbações cérebro do feto é rara; apenas 20 casos foram identificados em uma revisão da literatura.
O quarto critério de Shepard refere-se à associação entre a exposição rara e um defeito raro; podemos concluir que este critério também foi cumprida. O conceito por trás deste critério é que um defeito raro que ocorre após uma exposição rara durante a gravidez implica causalidade, devido à improbabilidade de os dois eventos raros que ocorrem microcefalia é um defeito raro que é estimada para ocorrer em seis crianças por 10.000 nascidos vivos em o vírus United States. Zika não seria uma exposição rara entre as mulheres que vivem no Brasil durante o surto de vírus Zika. No entanto, relatos de nascimento resultados adversos entre os viajantes que passaram apenas um período de tempo limitado em uma área onde há transmissão do vírus Zika ativo são consistentes com o vírus Zika ser um exposição rara.
Um relatório recente é ilustrativo: uma mulher grávida viajou por sete dias ao México, Guatemala e Belize durante sua 11ª semana de gestação e teve um teste positivo para anticorpos Zika vírus da imunoglobulina M (IgM) 4 semanas mais tarde. Na ultrassonografia e ressonância magnética realizado em 19 a 20 semanas de gestação, anomalias cerebrais graves foram diagnosticados no feto, e que a gravidez foi interrompida com 21 semanas de gestação. Microcefalia não estava presente no momento da interrupção da gravidez, mas a circunferência da cabeça tinha diminuído a partir do percentil 47 com 16 semanas de gestação ao percentil 24 às 20 semanas de gestação (um achado que é consistente com o momento de diminuir tamanhos de cabeça), o que sugere que microcefalia teria desenvolvido no feto tinha contínua gravidez neste mulher, vírus Zika seria considerado uma exposição rara, e seu feto tinha um resultado raro.
Os últimos três critérios são úteis, se estiverem presentes, mas não são considerados essenciais. O quinto critério, a necessidade de um modelo animal que mostra teratogenicidade, não foi cumprido. Embora os modelos animais mostraram que o vírus Zika é neurotrópico, há estudos que testaram para a teratogenicidade em um modelo animal foram publicados, embora os estudos estão em andamento. O sexto critério, que a associação deve fazer sentido biológico, é claramente preenchida aqui. Outras infecções virais tiveram efeitos semelhantes (microcefalia e problemas oculares). Além disso, a evidência patológica suporta esta associação: RNA do vírus Zika foi visto em células mononucleares danificados (presumivelmente células gliais e neurônios) no cérebro de recém-nascidos com microcefalia, e o vírus parece ser neurotrópico vírus vivo Zika foi cultivado a partir do cérebro de um feto com anomalias cerebrais graves após infecção materna em 11 semanas de gestação. Além disso, o vírus infecta Zika eficientemente células progenitoras neurais e produz morte celular e crescimento anormal, proporcionando assim um possível mecanismo para microcephaly.29 o sétimo critério, a prova em um sistema experimental que o agente age em estado inalterado, destina-se a medicamentos ou exposição a produtos químicos e não se aplica a agentes infecciosos. Assim, tendo em conta critérios de Shepard como um quadro, os critérios 1, 3 e 4 foram satisfeitas - prova de que é considerada suficiente para identificar um agente como teratogênico.
OUTROS CRITÉRIOS
Outros critérios também podem ser usados para avaliar esta relação postulados de Koch, desenvolvida no final do século 19, são frequentemente citados como necessário mostrar a causalidade em doenças infecciosas; no entanto, muitos autores notaram a necessidade de postulados de Koch para ser atualizado para acomodar tecnologias modernas. A Bradford Hill criteria fornecer um outro quadro para avaliar a causalidade; Frank et al. Recentemente usado esses critérios para avaliar a relação entre a infecção pelo vírus Zika pré-natal e microcefalia e concluiu que a informação adicional foi necessário para supor que a relação foi causal No entanto, várias peças-chave da prova tornaram-se disponíveis, uma vez que realizaram sua análise, incluindo dois epidemiológica estudos, um estudo dos efeitos do vírus Zika sobre as células progenitoras neurais, e um relato de caso de um feto com anomalias cerebrais e diminuir o tamanho da cabeça de cuja mente ao vivo Zika vírus era isolado na base da nossa atualização de a análise, que incorpora elementos de prova recentemente disponível.
Bradford Hill Critérios para a evidência de uma etiologia como aplicado na relação entre infecção pelo vírus Zika e microcefalia e outro cérebro Anomalias
Quase todos os critérios pertinentes foram cumpridos, com a exceção da presença de evidências experimentais. No entanto, Encosta enfatiza que o cumprimento de todos os nove critérios não é necessário, em vez disso, os critérios devem servir como um quadro para avaliar quando a interpretação mais provável de uma relação é causalidade.
AVALIAÇÃO DOS CRITÉRIOS
Assim, com base em uma revisão da evidência disponível, utilizando ambos os critérios que são específicos para a avaliação do potencial teratógenos e o criteria Bradford Hill como frameworks, sugeriram que a evidência acumulada suficiente para inferir uma relação causal entre a infecção pré-natal do vírus Zika e microcefalia e outras anomalias cerebrais graves.
Também apoio de uma relação causal é a ausência de uma explicação alternativa; apesar da extensa análise de possíveis causas, os pesquisadores não foram capazes de identificar hipóteses alternativas que poderiam explicar o aumento de casos de microcefalia que foram observadas pela primeira vez no Brasil e, em seguida, retrospectivamente, na Polinésia Francesa, e agora em relatórios preliminares que estão sendo investigadas na Colômbia.
Mover-se de uma hipótese que o vírus Zika está ligada a certos resultados adversos com uma declaração de que o vírus Zika é uma causa de certos resultados adversos permite a comunicação direta quanto ao risco, tanto em ambientes de cuidados clínicos e na orientação de saúde pública e um foco intensificado na prevenção esforços, tais como a implementação de controle de vetores, a identificação de métodos de diagnóstico melhorados, bem como o desenvolvimento de um vacina vírus Zika. Além disso, depois de reconhecer uma relação causal entre a infecção pelo vírus Zika e gravidez adversa e resultados do nascimento, podemos foco de pesquisa esforços em outras questões críticas: em primeiro lugar, compreender o espectro completo de defeitos causados por infecção pelo vírus Zika congênita; se o vírus Zika é semelhante a outra teratógenos, uma expansão do fenótipo seria esperado (por exemplo, com a síndrome da rubéola congênita, o fenótipo foi ampliado de catarata para incluir outros achados, como a perda, defeitos cardíacos congênitos ouvir, e microcefalia) .11 em segundo lugar, quantificar os riscos relativos e absolutos entre as crianças que são nascidas de mulheres que foram infectadas em momentos diferentes durante a gravidez. Em terceiro lugar, a identificação de fatores que modificam o risco de uma gravidez de nascimento ou resultado negativo (por exemplo, a co-infecção com outros vírus, resposta imunológica pré-existente para outro flavivírus, fundo genético da mãe ou do feto, e a gravidade da infecção). Tratar dessas questões vai melhorar os nossos esforços para minimizar o ónus dos efeitos da infecção pelo vírus Zika durante a gravidez.
Entretanto, no relatório é citado que nem todas as gestantes que foram infectadas pelo vírus tiveram bebês com microcefalia, o que desencadearia outra pesquisa para saber quais os outros elementos que podem provocar a doença.
Imagem: Foto: Baby Center
Criança com microcefalia
Criança com microcefaliaVeja o artigo (traduzido) na íntegra:
Zika Vírus e defeitos congénitos - Revendo a evidência de causalidade
O vírus Zika se espalhou rapidamente nas Américas desde a sua primeira identificação no Brasil em 2015. A infecção precoce do vírus pré-natal Zika tem sido associada à gravidez e parto resultados adversos, principalmente microcefalia e outras anomalias cerebrais graves.
Para determinar se a infecção pelo vírus Zika durante a gravidez faz com que esses resultados adversos, avaliou os dados disponíveis a partir de critérios que têm sido propostos para a avaliação do potencial teratógeno. Com base nesta análise, podemos concluir que existe uma relação causal entre a infecção pré-natal Zika vírus e microcefalia e outras anomalias cerebrais graves. A prova de que foi usado para apoiar esta relação causal incluídos infecção pelo vírus Zika, por vezes durante o desenvolvimento pré-natal que eram consistentes com os observados defeitos. Um fenótipo raro específico que envolva microcefalia e anomalias cerebrais associadas em fetos ou recém-nascidos com infecção pelo vírus Zika congênita presumido ou confirmado; e dados que suportam fortemente plausibilidade biológica, incluindo a identificação do vírus Zika no tecido cerebral de fetos e recém-nascidos afetados. Dado o reconhecimento dessa relação causal, precisamos intensificar nossos esforços para a prevenção de efeitos adversos causados por infecção congênita vírus Zika. No entanto, muitas questões que são fundamentais para os nossos esforços de prevenção permanecem, incluindo o espectro de defeitos causados por infecção pré-natal do vírus Zika, o grau de riscos relativos e absolutos de resultados adversos entre os fetos cujas mães foram infectadas em momentos diferentes durante a gravidez, e os fatores que pode afetar o risco de gravidez ou do nascimento resultados adversos de uma mulher. Abordar estas questões irão melhorar a nossa capacidade de reduzir a carga dos efeitos da infecção pelo vírus Zika durante a gravidez.
Potencial relação entre a infecção ZIKA VÍRUS e defeitos de nascimento
Desde a identificação do vírus Zika no Brasil no início de 2015, o vírus se espalhou rapidamente por todas as Américas (www.cdc.gov/zika/geo/active-countries.html). Um aumento no número de crianças com microcefalia no Brasil foi observado pela primeira vez em setembro de 2015, após o reconhecimento da transmissão do vírus Zika no país no início do ano; este foi seguido pelo reconhecimento de um aumento semelhante na Polinésia Francesa, após um surto lá em 2013 e 2.014. Apesar de evidências de que suporta a ligação entre a infecção pelo vírus Zika e microcefalia, a maioria dos especialistas têm tido o cuidado de não afirmar que a infecção pelo vírus Zika é causalmente relacionados a estes outcomes. Adverso esta abordagem cautelosa em relação atribuindo vírus Zika como causa de defeitos de nascimento não é surpreendente, dado que a última vez que um patógeno infeccioso (vírus da rubéola) causou uma epidemia de defeitos congênitos foi mais do que 50 anos atrás, não flavivírus já foi demonstrado definitivamente para causar defeitos de nascimento nos seres humano. Há relatos de gravidez ou do nascimento resultados adversos foram observados durante os surtos anteriores de doença do vírus Zika no Pacífico Islands.
Com base nas evidências disponíveis, a resposta de saúde pública ao surto da doença do vírus Zika avançou, com a distribuição de mensagens de saúde sobre a importância da prevenção do mosquito mordida, recomendações das autoridades de saúde pública em alguns dos mais afetados países para adiar a gravidez, e alertas de que as mulheres grávidas evitar viajar para áreas com transmissão. O vírus Zika ativa, no entanto, as comunicações a respeito de vírus Zika ter sido um desafio: uma pesquisa recente mostrou baixos níveis de conhecimento e preocupação com vírus de Zika nos Estados Unidos. O reconhecimento do vírus Zika como causa de microcefalia e outras anomalias cerebrais graves permitiria a comunicação mais direta, o que poderia levar a uma melhor compreensão e adesão às recomendações de saúde pública. Portanto, é necessária uma revisão das evidências ligando infecção pelo vírus Zika e gravidez e nascimento resultados adversos.
Como é tipicamente o caso em epidemiologia e medicina, não "smoking gun" (uma única peça definitiva de provas que confirmem vírus Zika como causa de defeitos congênitos) deveria ter sido antecipado. Em vez disso, seria de esperar que a determinação de uma relação causal a emergir a partir de várias linhas de evidência, cada uma das quais sugere, mas não sobre a sua própria provar, que a infecção de vírus pré-natal Zika pode causar efeitos adversos. Duas abordagens foram usadas para identificar potenciais teratógenos (exposições a uma mãe durante a gravidez que têm um efeito prejudicial no seu embrião ou feto). Em primeiro lugar, a identificação de uma combinação de uma exposição rara e um defeito raro (por vezes referido como a abordagem astuto clínico), e em segundo lugar, o uso de dados epidemiológicos para confirmar uma associação. Muitos teratogens foram inicialmente identificados por meio da abordagem defeito de exposição de rara raras, incluindo o vírus da rubéola, que foi identificado após um oftalmologista notou uma forma característica de catarata em crianças cujas mães tiveram rubéola durante a gravidez, e uso pesado de álcool, que foi identificado como um teratogênico após o reconhecimento de um padrão característico de malformações que ficou conhecido como o síndrome alcoólica fetal em contraste, alguns teratógenos foram identificados com base em estudos epidemiológicos (por exemplo, o ácido valpróico foi identificado como um teratogênico depois de um caso- estudo de controle mostrou um odds ratio de 20 para a associação de espinha bífida com o uso desta droga durante o primeiro trimestre de gravidez) .
CRITÉRIOS de Shepard
Em 1994, Thomas Shepard, um pioneiro no campo da teratologia, propôs um conjunto de sete critérios para a "prova" de teratogenicidade humana.
Critérios de Shepard para a prova de teratogenicidade em seres humanos como aplicado na relação entre infecção pelo vírus Zika e microcefalia e outro cérebro anomalias.
Estes critérios foram uma amálgama de critérios desenvolvidos por outros teratologistas e guiadas por métodos que foram usados para identificar teratógenos anterior. Estes critérios foram utilizados para orientar as discussões sobre a causalidade em litigation30 relacionadas com a teratologia e avaliar outras teratógenas. Usamos critério de Shepard como uma estrutura para avaliar se as evidências atualmente disponíveis apoia a hipótese de que a infecção pelo vírus pré-natal Zika é uma causa de microcefalia e outras anomalias do cérebro.
De acordo com estes critérios, a causalidade é estabelecida quando ambos os critérios 1, 3 e 4 (raro abordagem defeito exposição-raro) ou os critérios 1, 2 e 3 (abordagem epidemiológica) estiverem satisfeitas. O primeiro critério estabelece que uma exposição comprovada a um agente deve ocorrer em um momento crítico durante o desenvolvimento pré-natal. A microcefalia e outras anomalias cerebrais graves que têm sido observados em muitas crianças são consistentes com uma infecção que ocorre no primeiro ou no início do segundo trimestre de gravidez. Vários relatos de casos e estudos têm mostrado que as mulheres que tiveram fetos ou recém-nascidos com anomalias cerebrais congênitas que se acreditava, com base nos sintomas da mãe ou a confirmação laboratorial, para ser devido à infecção pelo vírus Zika foram infectados no primeiro ou no início do segundo trimestre de gravidez, como determinado quer de acordo com o calendário dos sintomas ou de acordo com o tempo de viagem para uma área onde o vírus Zika é uma análise do tempo de transmissão do vírus Zika confirmada laboratorialmente em alguns estados no Brasil e de o aumento nos casos de microcefalia identificado o primeiro trimestre como o período de tempo crítico para infecção. Infecções por vírus que ocorrem mais tarde na gravidez foram associados com crescimento pobre intrauterino, morte fetal, ou em algumas gravidezes, defeitos na imagem pré-natal que têm ainda não foi confirmado após o nascimento.
Concluímos que primeiro critério de Shepard foi cumprida.
Segundo critério de Shepard exige que dois estudos epidemiológicos de alta qualidade apoiar a associação. Embora os dados ecológicos não necessariamente se qualificar como um estudo epidemiológico, os dados para o Brasil acerca da associação temporal e geográfica entre a infecção pelo vírus Zika e o aparecimento posterior de crianças com microcefalia congênita são possíveis. Dois estudos epidemiológicos também fornecem um estudo realizado durante o surto no Brasil, gestantes que tiveram um início de erupção nos últimos cinco dias foram testadas para o RNA do vírus Zika. Entre as 72 mulheres que tiveram testes positivos, 42 foram submetidos a ultrassonografia pré-natal e anomalias fetais foram observadas em 12 (29%); nenhuma das 16 mulheres com testes negativos tinham anormalidades fetais. As alterações que foram observados na ultrassonografia variou muito, e algumas descobertas carecia de confirmação pós-natal porque as gestações eram contínuas.
Uma análise retrospectiva após a 2013-2014 surto do vírus Zika na Polinésia Francesa identificados oito casos de microcefalia; os autores sorológicos e dados estatísticos e modelagem matemática utilizados para estimar que 1% dos fetos e recém-nascidos que nasceram de mães que tinham sido infectadas com o vírus da Zika no primeiro trimestre teve microcefalia - uma prevalência que foi de aproximadamente 50 vezes maior do que o Estima prevalência de linha de base. No entanto, esta estimativa foi baseada em pequenos números, intervalos de confiança foram de largura, e o risco de outros resultados adversos (por exemplo, outras anomalias cerebrais) não foi avaliada. Embora esses estudos forneçam evidências importantes em apoio de uma relação causal entre o vírus Zika e microcefalia e outras anomalias cerebrais, ambos têm limitações como observado por seus autores, tais como a falta de controle para fatores de confusão e um número relativamente pequeno de casos, e, portanto, eles não atendem os critérios rigorosos estabelecidos pela Shepard.
Assim, podemos concluir que o segundo critério de Shepard ainda não foi satisfeita.
O terceiro critério, delineação cuidadosa de casos clínicos com a descoberta de um defeito ou uma síndrome específica, parece ser cumprido. Teratógenos anteriores causaram defeitos de nascimento específica ou síndromes em vez de uma ampla gama de defects.33 nascimento Muitos fetos e recém-nascidos com infecção pelo vírus Zika congênita presume tiveram um padrão típico, incluindo microcefalia severa, calcificações intracranianas, e outras anomalias cerebrais, por vezes acompanhada de achados olho, pele redundante couro cabeludo, artrogripose, e pé torto; tais descobertas levaram os autores a usar o termo "síndrome Zika congênita”. Com base nos dados clínicos de um número limitado de casos, algumas crianças com infecção pelo vírus Zika congênita presume ter tido características que eram consistentes com o cérebro fetal sequência de interrupção, 24 um fenótipo que envolve o cérebro que é caracterizado por severa microcefalia, suturas cranianas sobrepostos, osso occipital proeminente, pele do couro cabeludo redundante, e prejuízo neurológico considerável por exemplo, 11 de 35 bebés (31%) com microcefalia cuja casos foram registrados em um registro do Ministério da Saúde do Brasil tinha a pele excessiva e redundante couro cabeludo, de 20 a conclusão de que não é normalmente visto em outras formas de microcefalia. Estes achados sugerem uma interrupção do crescimento cerebral, mas não no da pele do couro cabeludo, depois de uma lesão (por exemplo, infecção virai, hipertermia, ou perturbações vasculares), que ocorreu após a formação inicial de estruturas cerebrais, seguido pelo colapso parcial do crânio. A sequência de perturbações cérebro do feto é rara; apenas 20 casos foram identificados em uma revisão da literatura.
O quarto critério de Shepard refere-se à associação entre a exposição rara e um defeito raro; podemos concluir que este critério também foi cumprida. O conceito por trás deste critério é que um defeito raro que ocorre após uma exposição rara durante a gravidez implica causalidade, devido à improbabilidade de os dois eventos raros que ocorrem microcefalia é um defeito raro que é estimada para ocorrer em seis crianças por 10.000 nascidos vivos em o vírus United States. Zika não seria uma exposição rara entre as mulheres que vivem no Brasil durante o surto de vírus Zika. No entanto, relatos de nascimento resultados adversos entre os viajantes que passaram apenas um período de tempo limitado em uma área onde há transmissão do vírus Zika ativo são consistentes com o vírus Zika ser um exposição rara.
Um relatório recente é ilustrativo: uma mulher grávida viajou por sete dias ao México, Guatemala e Belize durante sua 11ª semana de gestação e teve um teste positivo para anticorpos Zika vírus da imunoglobulina M (IgM) 4 semanas mais tarde. Na ultrassonografia e ressonância magnética realizado em 19 a 20 semanas de gestação, anomalias cerebrais graves foram diagnosticados no feto, e que a gravidez foi interrompida com 21 semanas de gestação. Microcefalia não estava presente no momento da interrupção da gravidez, mas a circunferência da cabeça tinha diminuído a partir do percentil 47 com 16 semanas de gestação ao percentil 24 às 20 semanas de gestação (um achado que é consistente com o momento de diminuir tamanhos de cabeça), o que sugere que microcefalia teria desenvolvido no feto tinha contínua gravidez neste mulher, vírus Zika seria considerado uma exposição rara, e seu feto tinha um resultado raro.
Os últimos três critérios são úteis, se estiverem presentes, mas não são considerados essenciais. O quinto critério, a necessidade de um modelo animal que mostra teratogenicidade, não foi cumprido. Embora os modelos animais mostraram que o vírus Zika é neurotrópico, há estudos que testaram para a teratogenicidade em um modelo animal foram publicados, embora os estudos estão em andamento. O sexto critério, que a associação deve fazer sentido biológico, é claramente preenchida aqui. Outras infecções virais tiveram efeitos semelhantes (microcefalia e problemas oculares). Além disso, a evidência patológica suporta esta associação: RNA do vírus Zika foi visto em células mononucleares danificados (presumivelmente células gliais e neurônios) no cérebro de recém-nascidos com microcefalia, e o vírus parece ser neurotrópico vírus vivo Zika foi cultivado a partir do cérebro de um feto com anomalias cerebrais graves após infecção materna em 11 semanas de gestação. Além disso, o vírus infecta Zika eficientemente células progenitoras neurais e produz morte celular e crescimento anormal, proporcionando assim um possível mecanismo para microcephaly.29 o sétimo critério, a prova em um sistema experimental que o agente age em estado inalterado, destina-se a medicamentos ou exposição a produtos químicos e não se aplica a agentes infecciosos. Assim, tendo em conta critérios de Shepard como um quadro, os critérios 1, 3 e 4 foram satisfeitas - prova de que é considerada suficiente para identificar um agente como teratogênico.
OUTROS CRITÉRIOS
Outros critérios também podem ser usados para avaliar esta relação postulados de Koch, desenvolvida no final do século 19, são frequentemente citados como necessário mostrar a causalidade em doenças infecciosas; no entanto, muitos autores notaram a necessidade de postulados de Koch para ser atualizado para acomodar tecnologias modernas. A Bradford Hill criteria fornecer um outro quadro para avaliar a causalidade; Frank et al. Recentemente usado esses critérios para avaliar a relação entre a infecção pelo vírus Zika pré-natal e microcefalia e concluiu que a informação adicional foi necessário para supor que a relação foi causal No entanto, várias peças-chave da prova tornaram-se disponíveis, uma vez que realizaram sua análise, incluindo dois epidemiológica estudos, um estudo dos efeitos do vírus Zika sobre as células progenitoras neurais, e um relato de caso de um feto com anomalias cerebrais e diminuir o tamanho da cabeça de cuja mente ao vivo Zika vírus era isolado na base da nossa atualização de a análise, que incorpora elementos de prova recentemente disponível.
Bradford Hill Critérios para a evidência de uma etiologia como aplicado na relação entre infecção pelo vírus Zika e microcefalia e outro cérebro Anomalias
Quase todos os critérios pertinentes foram cumpridos, com a exceção da presença de evidências experimentais. No entanto, Encosta enfatiza que o cumprimento de todos os nove critérios não é necessário, em vez disso, os critérios devem servir como um quadro para avaliar quando a interpretação mais provável de uma relação é causalidade.
AVALIAÇÃO DOS CRITÉRIOS
Assim, com base em uma revisão da evidência disponível, utilizando ambos os critérios que são específicos para a avaliação do potencial teratógenos e o criteria Bradford Hill como frameworks, sugeriram que a evidência acumulada suficiente para inferir uma relação causal entre a infecção pré-natal do vírus Zika e microcefalia e outras anomalias cerebrais graves.
Também apoio de uma relação causal é a ausência de uma explicação alternativa; apesar da extensa análise de possíveis causas, os pesquisadores não foram capazes de identificar hipóteses alternativas que poderiam explicar o aumento de casos de microcefalia que foram observadas pela primeira vez no Brasil e, em seguida, retrospectivamente, na Polinésia Francesa, e agora em relatórios preliminares que estão sendo investigadas na Colômbia.
Mover-se de uma hipótese que o vírus Zika está ligada a certos resultados adversos com uma declaração de que o vírus Zika é uma causa de certos resultados adversos permite a comunicação direta quanto ao risco, tanto em ambientes de cuidados clínicos e na orientação de saúde pública e um foco intensificado na prevenção esforços, tais como a implementação de controle de vetores, a identificação de métodos de diagnóstico melhorados, bem como o desenvolvimento de um vacina vírus Zika. Além disso, depois de reconhecer uma relação causal entre a infecção pelo vírus Zika e gravidez adversa e resultados do nascimento, podemos foco de pesquisa esforços em outras questões críticas: em primeiro lugar, compreender o espectro completo de defeitos causados por infecção pelo vírus Zika congênita; se o vírus Zika é semelhante a outra teratógenos, uma expansão do fenótipo seria esperado (por exemplo, com a síndrome da rubéola congênita, o fenótipo foi ampliado de catarata para incluir outros achados, como a perda, defeitos cardíacos congênitos ouvir, e microcefalia) .11 em segundo lugar, quantificar os riscos relativos e absolutos entre as crianças que são nascidas de mulheres que foram infectadas em momentos diferentes durante a gravidez. Em terceiro lugar, a identificação de fatores que modificam o risco de uma gravidez de nascimento ou resultado negativo (por exemplo, a co-infecção com outros vírus, resposta imunológica pré-existente para outro flavivírus, fundo genético da mãe ou do feto, e a gravidade da infecção). Tratar dessas questões vai melhorar os nossos esforços para minimizar o ónus dos efeitos da infecção pelo vírus Zika durante a gravidez.
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